高プロラクチン血症の看護ケアの進歩

過剰な PRL は視床下部にフィードバックを形成し、ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) の放出を組織化し、卵胞刺激ホルモン (FSH) と黄体形成ホルモン (LH) の分泌を阻害し、それらの分泌を減少させたり、分泌リズムを失わせたりします。 FSH と LH の分泌のピークは月経期間の真ん中に現れることはありません。 FSH分泌が不十分だと卵胞の発育が不完全となり、排卵障害が起こります。重症の場合、排卵能力が完全に失われることもあります。排卵後、高プロラクチン血症患者のPRL値が高いと、顆粒膜細胞によるプロゲステロンの産生が阻害され、黄体機能不全を引き起こし、早期流産のリスクが高まります。一方、PRL レベルが過剰になると、FSH および LH に対する卵巣の反応が低下し、女性ではエストロゲン状態が低下して性欲減退や性交痛などの症状が現れ、男性では性機能障害や精液異常などの症状が現れます。

2 原因

2.1 PRLの発生源の増加

プロラクチン腺腫は高プロラクチン血症の最も一般的な原因です。プロラクチン値が 250 ng/mL を超える場合、多くの場合、腺腫が 1 cm 以上あることを示します。副腎腺腫や異所性癌（気管支癌、腎臓癌など）でも PRL が上昇することがあります。

2.2 特発性PRL増加

薬物、甲状腺機能低下症、腎不全、多嚢胞性卵巣症候群を除外した後、患者の MRI 検査で下垂体腫瘍や傍鞍腫瘍が見つからない場合、特発性 HPRL を診断できます。しかし、一部の学者は、特発性 HPRL 患者には腫瘍径が 3 mm 未満のプロラクチン微小腺腫がある可能性があるが、MRI の解像度が低いために発見できないと考えています。

2.3 プロラクチン分泌阻害因子の減少は過剰なPRL分泌につながる

腫瘍の拡大（頭蓋咽頭腫、神経膠腫など）、空洞性鞍症候群、髄膜炎、頭蓋脳外傷、脳放射線療法などはすべて、プロラクチン抑制因子（PIF）の分泌と伝達に影響を及ぼし、PRLの増加を引き起こす可能性があります。

2.4 内分泌疾患

腎不全、肝硬変などの病状により全身内分泌系の安定性が損なわれると、PRL が増加します。一次甲状腺機能が低下すると、TRH 分泌が増加し、下垂体前葉が刺激されて甲状腺刺激ホルモンとプロラクチン細胞が分泌されます。多嚢胞性卵巣症候群は、エストロゲンの刺激によってプロラクチン細胞の感受性を高めます。多嚢胞性卵巣症候群の患者で高プロラクチン血症を併発している場合は、インスリン抵抗性がより顕著になるため、注意が必要です。

2.5 反射PRL上昇

視床下部機能障害、胸壁外傷、手術、火傷、帯状疱疹など。

3 臨床症状

患者の約 85% は月経不順を経験し、69% は乳汁漏出を経験します。これらは総称して無月経乳汁漏出症候群と呼ばれます。女性は排卵障害や黄体機能不全により不妊症や妊娠初期の流産に悩まされることがあります。体内のエストロゲンレベルの低下により、膣分泌物の減少や性欲減退を経験する患者もいます。男性は精子減少症、性欲減退またはインポテンツ、骨粗しょう症、筋肉量の低下に悩まされることがあります。

プロラクチン小腺腫の患者には通常明らかな症状はありませんが、大腺腫の場合は頭痛、嘔吐、めまい、さらにはトルコ鞍領域の他の脳組織の圧迫による視野欠損など、脳神経圧迫の症状を引き起こす可能性があります。巨大浸潤性プロラクチノーマは極めて稀であり、出血が最初の症状として見られる場合もあり、臨床現場では誤診されやすい。

4 病因に応じた治療

4.1 特発性HPRL

特発性高プロラクチン血症で、PRL がわずかに上昇し、臨床症状が軽度（月経が規則的、排卵が正常、乳汁漏出がなく日常生活に影響なし）な場合は、治療の必要はなく、定期的に経過観察を行い、臨床症状や PRL の変化を観察する必要があります。臨床症状がより明らかな患者の場合、長期の投薬は必要ありません。通常、1年後には投薬を中止し、PRLの状態を観察してからさらなる治療を受けることができます。特発性 HPRL の症例の 30% では、プロラクチン レベルは数年後に自然に正常に戻ります。少数の患者では 10 ～ 20 年後に下垂体腫瘍を発症するため、特発性 HPRL の患者には長期にわたる追跡調査を行う必要があります。

4.2 プロラクチノーマ

10 mm 未満の腺腫は微小腺腫、10～40 mm の腺腫は大腺腫、40 mm を超える腺腫は巨大腺腫とみなされます。プロラクチン腺腫の患者は長期間にわたって薬を服用する必要があり、これにより一部の腺腫が縮小、変性、または成長停止することがあります。プロラクチン微小腺腫の患者を長期にわたって追跡調査したところ、腫瘍の 90% ～ 95% は大きさが進行していないことが判明しました。したがって、腫瘍の大きさを制御することは治療の目標ではなく、患者の臨床症状に重点を置く必要があります。臨床症状が軽度で不妊を伴わないプロラクチン微小腺腫の場合、臨床症状とPRLの変化の追跡観察を選択できます。明らかな臨床症状を伴うプロラクチン微小腺腫の場合、ドーパミン受容体作動薬による治療を2年連続で受けた後もプロラクチン値が正常であり、MRIでわずかな残存腫瘍しか見られない場合は、薬物治療の中止を検討します。しかし、投薬中止後の再発率は非常に高く、MRIによる経過観察が必要となります。

4.3 妊娠を計画している、または妊娠しているHPRLの女性

子供を産みたい患者は、妊娠を試みる前に、PRL レベルが一定期間安定するまで待つ必要があります。プロラクチン大腺腫の患者、特にまだ出産していない女性の場合、Qin Fuchuang らは、ドーパミン受容体作動薬の日常的な使用は推奨されません。外科的治療は、性腺軸機能の回復と患者の内分泌レベルの改善に有益です。以前は、外科的治療自体が下垂体機能の障害を引き起こすと考えられていましたが、経験豊富な外科医にとっては、手術前に下垂体機能がすでに損傷していない限り、これは通常起こりません。手術後は、主に視床下部機能不全症候群や下垂体前葉機能不全症候群などの合併症を減らすために積極的な観察を行う必要があります。手術後は、PRL レベルが安定するまでドパミン受容体作動薬を使用して治療し、その後、患者は妊娠に向けて積極的に準備するよう促されます。

ドパミン受容体作動薬のみでは排卵・妊娠がうまくいかない場合には、他の排卵誘発薬と組み合わせてドパミン受容体作動薬を主な治療薬として使用する必要があります。排卵誘発剤には、クロミフェンクエン酸塩、ヒト閉経期性腺刺激ホルモン（HMG）などがある。王慧宇は、子供を希望するそのような患者を対象に臨床薬物対照研究を実施し、ブロモクリプチンと排卵誘発剤の同時使用と比較して、最初にブロモクリプチンで治療し、プロラクチン値が正常に戻った後に排卵誘発治療を行う方が効果が理想的であることを発見した。

メルメッドら妊娠前の腫瘍が1cm未満であれば、腫瘍が進行する可能性は低いため、妊娠中は薬剤を中止すべきであると考えている。妊娠前の腫瘍が1cmより大きい場合は、腫瘍の拡大を防ぐために妊娠中もドパミン受容体作動薬の使用を継続する必要があります。過去には、妊娠中にドーパミン受容体作動薬を使用するかどうかについて論争がありました。 Auriemma ら1997年から2008年にかけて妊娠中にドーパミン受容体作動薬を使用した143人のHPRL女性のデータを分析し、妊娠中のカベルゴリンの使用により流産率と胎児奇形率が増加しないことを発見しました。さらに、妊娠は患者の 68 パーセントにおいて正常な血清プロラクチン値と関連していた。授乳中の授乳は HPRL の再発率を増加させません。 Stalldecke らまた、妊娠中にカベルゴリンに曝露した患者では有害な結果の増加は見られなかったと信じているが、この結論には安全性を確認するための大規模なサンプル研究が必要であると考えている。

妊娠中のマクロプロラクチノーマは妊娠合併症を増加させませんが、妊娠中にサイズが大きくなるマクロプロラクチノーマはより危険です。妊娠中もモニタリングを強化し、視野を定期的にチェックする必要があります（妊娠20週、28週、38週）。頭痛や視野欠損などの異常がある場合は、早めにMRI検査を受ける必要があります。頭痛が次第に悪化し、緩和できない場合は、ドーパミン受容体作動薬を追加する必要があります。薬物治療で症状が緩和されない場合は、外科的切除を行う必要があります。

4.4 マクロプロラクチン血症

ヒトの血液中には、モノマー PRL、ラージ PRL、マクロプロラクチン (M-PRL) の 3 つの形態の PRL が存在します。 M-PRL は相対分子量が大きい (15,000～17,000) ため、毛細血管壁を通過できず、標的細胞に結合できず、生物学的効果を発揮できません。 M-PRL 血液型の患者のほとんどは無月経や乳汁漏出症候群を呈さず、正常に生殖することができます。高プロラクチン血症のすべての患者をM-PRL血症を考慮せずに治療すると、M-PRL血症の患者の単量体PRLが過剰に抑制され、黄体機能不全を引き起こす可能性があります。臨床業務では、M-PRL 血症患者の日常的な PRL レベル測定は高モノマー性 PRL 血症と混同されやすいため、M-PRL を個別に測定する必要があります。

5. ドーパミン受容体作動薬の選択と使用

5.1 ブロモクリプチン（商品名：ブロモクリプチン）

非特異的ドーパミン受容体作動薬。経口摂取した患者の中には、吐き気、嘔吐、めまい、起立性低血圧などの副作用を経験する人もいます。薬の投与量は、少量から効果的な維持量まで徐々に増やす必要があります。経口投与に耐えられない患者には、膣投与を選択できます。 97～99% は膣から吸収され、肝臓代謝のリンクを回避できるため、副作用が大幅に軽減されます。

5.2 カベルゴリン（商品名：ノゴリン）

選択的ドーパミンD2受容体作動薬。 PRL阻害効果、性腺機能回復効果、薬物耐性効果の点ではブロモクリプチンよりも強力です。国際的な多施設共同研究では、HPRL の女性 459 名を対象に、最初の 8 週間の二重盲検試験と、それに続く 16 週間の非盲検試験でカベルゴリンと比較しました。必要に応じていつでも投与量を調整できます。結果：PRL値はカベルゴリン群の83％とブロモクリプチン群の85％で正常に戻り（P<0.01）、排卵と妊娠はそれぞれ72％と52％で再開し（P<0.01）、副作用の訴えは68％と78％で報告され（P=0.03）、そのうち吐き気はそれぞれ31％と50％で発生しました（P<0.01）。しかし、価格が高いため（カベルゴリンは約0.3 mg/日、250元/mg、ブロモクリプチンは約2.5 mg/日、1.5元/mg）、広く使用されていません。

6手術と放射線治療

プロラクチン腺腫の患者で、視力障害が著しく、薬物療法に耐えられないか効果がなく、手術を強く希望する場合は、外科的治療を考慮する必要があります。手術中に正常組織と腺腫組織を区別することが、手術を成功させる鍵となります。 Qin Fuchuang 他[9]は臨床手術において、手術前に薬物治療を行っていない腺腫は淡赤色または灰白色で、質感が柔らかいことを発見した。薬物治療後、腺腫は線維化して質感が硬くなり、一方、正常な下垂体組織は黄色くなり質感が硬くなりました。さらに、長期にわたる薬剤の使用により腫瘍の強度が増し、手術が困難になり、腫瘍が残存する可能性があります。したがって、臨床作業では、プロラクチン腺腫の患者の生殖能力要件、腺腫の体積、浸潤性占拠性疾患の有無に応じて投薬のタイミングを検討し、手術のタイミングを決定する必要があります。

放射線療法は一般的に単独では使用されません。外科的治療後に腫瘍が残存している患者、大きな浸潤性腫瘍、または手術に耐えられない患者の補助治療として使用されることが多いです。しかし、他の腫瘍を引き起こしたり、末梢神経を損傷したりする可能性もあります。

7 結論

高プロラクチン血症は、そのさまざまな原因に応じて個別に治療する必要があります。臨床症状が軽度で患者の生活の質に影響がない場合には治療が期待できますが、定期的な経過観察が必要です。プロラクチノーマの患者では、腺腫の大きさや脳組織圧迫の症状に応じて薬物療法や外科的治療を選択し、手術の適切な時期を把握する必要があります。薬物治療を受けられる患者は、定期的にプロラクチン濃度を検査し、投与量を調整する必要があります。薬に耐えられない、または副作用がひどい場合は、膣内投与薬を試すこともできます。妊娠中に高プロラクチン血症になった患者は、プロラクチン値に基づいて薬を服用するかどうかを選択できます。妊娠中にドーパミン受容体作動薬を使用すると流産率や胎児奇形が増加するという証拠はありません。妊娠中に10 mm以上のプロラクチノーマを患う患者は、妊娠中の腺腫の拡大を防ぐために薬物を使用する必要があります。